Biomedizinische Wissenschaft

Forschung – Höhepunkte im Zeitraum 2014–2015

Die Forschung am ZMB konzentriert sich auf drei Forschungsprogramme, die im Folgenden anhand beispielhafter Projekte vorgestellt werden.

Onkologie

Die Onkologische Forschung gehört zu den Schwerpunkten der Forschung am UKE. Das Westdeutsche Tumorzentrum (WTZ) bildet als seit dem Jahr 2009 kontinuierlich durch die Deutsche Krebshilfe gefördertes „Onkologisches Spitzenzentrum“ die zentrale Struktur für klinische, translationale und Grundlagenforschung im Forschungsschwerpunkt Onkologie der Medizinischen Fakultät. Das WTZ hat sich zu einem der führenden „Comprehensive Cancer Centers“ in Europa entwickelt und ist einer von 7 universitären Partnerstandorten des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK), das gemeinsam mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg (DKFZ) das durch das BMBF und die Sitzländer geförderte Deutsche Zentrum für Gesundheitsforschung (DZG) für anwendungsbezogene Krebsforschung darstellt. 

Die von Prof. Martin Schuler geleitete Innere Klinik (Tumorforschung) ist die größte universitäre Einrichtung für Medizinische Onkologie in Deutschland. Sie umfasst vier unabhängige Arbeitsgruppen und wurde jetzt weiter durch die Berufung von Prof. Jens Siveke auf die W3-Professur für Translationale Onkologie mit Schwerpunkten thorakale und viszerale Onkologie verstärkt. Prof. Siveke war vor seinem Wechsel nach Essen an der TU München tätig und hat dort über viele Jahre erfolgreich Grundlagen- und translationale Forschung bei soliden Tumoren betrieben. Zusammen mit einem Forscherteam des DKTK und internationalen Partnern konnte ein neuer epigenetischer Ansatz zur Behandlung des Pankreaskarzinoms identifiziert werden, der 2015 in Nature Medicine publiziert und in drei Editorials kommentiert wurde: Nat Rev Cancer, Cancer Discov., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 

Die Phase I Einheit der Inneren Klinik (Tumorforschung) bietet eines der umfassendsten frühklinischen Prüfprogramme in Europa an und zeichnet sich durch seine Expertise in der Durchführung Biomarker stratifizierter Studien sowie auf dem Gebiet der Immuntherapie aus. Ein Beispiel für Studien zur individualisierten oder „Präzisionstherapie“, die am WTZ durchgeführt wurden, ist die sogenannte „LUX-Lung 3 Studie“, die zur Zulassung des neuen Wirkstoffs „Afatinib“ zur Behandlung von metastasiertem Lungenkrebs beigetragen hat. Eine Analyse zum Behandlungseffekt von Afatinib auf die Überlebenszeit von Patienten auf Basis von zwei Phase 3 Studien wurde Anfang 2015 in Lancet Oncology publiziert.

Das Ergebnis einer aktuellen Studie zur Biomarker-gestützten zielgerichteten Behandlung von Patient*innen mit Krebserkrankungen unterschiedlichen Gewebeursprungs mit Beteiligung des WTZ wurde gerade in der äußerst renommierten Zeitschrift New England Journal of Medicine veröffentlicht. Das Medikament Vemurafenib (Zelboraf®), das in Deutschland bisher nur zur Behandlung von Patient*innen mit metastasiertem schwarzen Hautkrebs (Melanom) mit einer so genannte BRAFV600-Mutation zugelassen ist, erwies sich auch bei Tumoren anderer Gewebearten als wirksam, wenn bei den Betroffenen eine BRAFV600-Mutation im Tumor nachweisbar war (Hyman DM et al. 2015).

Auch an einer weiteren bahnbrechenden Studie mit einem immunstimulierenden Antikörper (Nivolumab), die eine neue Behandlungsmöglichkeit für Patient*inenn mit metastasiertem Lungen- und Nierenzellkarzinom aufzeigt, war die Innere Klinik (Tumorforschung) beteiligt. Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den PD-1-Rezeptor (programmed cell death 1) auf aktivierten T-Zellen. Die Blockade führt zu einer gesteigerten T-Zell-Aktivität gegen die Tumorzellen. Die immuntherapeutisch behandelten Patientengruppen hatten eine deutlich längere mittlere Überlebenszeit als die mit der Standardtherapie behandelten Gruppen. Die Studienergebnisse wurden ebenfalls 2015 im renommierten N. Eng. J. Med. publiziert.

Die Klinik für Dermatologie am UKE ist für ihre ausgewiesene Expertise im Bereich der Hautkrebsforschung weit über die Region hinaus bekannt. Sie wird seit 2008 von Prof. Dirk Schadendorf geleitet, der seit Mai 2013 auch das WTZ am UKE leitet. Das international hohe Ansehen der Forschung in diesem Bereich wird auch durch eine im Oktober 2014 veröffentlichte Analyse der renommierten Fachzeitschrift „Lab Times“ deutlich, die ausgewertet hat, welche Wissenschaftler*innen im Bereich Dermatologie am häufigsten zitiert wurden. Danach gehört Prof. Schadendorf zu den europaweit meist zitierten Dermatologen: Platz drei im Ranking. In Anerkennung seiner Verdienste wurde Prof. Schadendorf im Jahr 2015 außerdem der hochdotierte Wilhelm-Warner-Preis der gleichnamigen Stiftung verliehen: „…für seine bahnbrechenden Beiträge zur Grundlagenforschung und Therapie namentlich des Melanoms, die dazu beigetragen haben, dass sich die Prognose von Melanom-Patienten ganz erheblich verbessert hat“. 

Die Diagnose, Therapie und Therapieresistenz des bösartigen Hautkrebses (Melanom) bildet den Schwerpunkt von experimenteller und klinischer Forschung der Dermatologie. Neue molekularpathologische Erkenntnisse bildeten die Basis für die Entwicklung spezifischer niedermolekularer Wirkstoffe für eine zielgerichtete Therapie bei Hautkrebs, Tyrosinkinase-Inhibitoren, die in den RAS-/RAF-Signalweg eingreifen. Die Wirkstoffe nutzen die Erkenntnis, dass der schwarze Hautkrebs bestimmte Veränderungen im Tumor aufweist, sogenannte BRAF-Mutationen. Klinische Phase II-Studien unter Beteiligung der Klinik für Dermatologie in Essen erbrachten den Nachweis einer verlängerten Lebenszeit nach Behandlung mit den neuen Wirkstoffen Vemurafenib und Dabrafenib, zwei Kinaseinhibitoren, die spezifisch die Kinaseaktivität von mutiertem BRAF hemmen. Allerdings entwickeln Tumore auch gegen diese neuen Therapeutika Resistenzen. Vor diesem Hintergrund wurden weitere Wirkstoffe analysiert, die an anderer Stelle in den RAS-/RAF-Signalweg der Tumorzelle eingreifen. Nachdem für den Hemmstoff der sogenannten MEK, Trametinib, die tumorhemmende und lebensverlängernde Wirkung bei Melanompatienten mit einer BRAF-Mutation nachgewiesen werden konnte, wurde jetzt die Kombination beider Wirkstoffarten klinisch mit der Annahme geprüft, dass durch die Kombination das Auftreten der Therapieresistenz gegen einen BRAF Inhibitor reduziert oder verzögert werden könnte. Neue multizentrische Phase III-Studien erbrachten dafür den Nachweis. Die Kombination von Dabrafenib und Trametinib bewirkte eine Verlängerung sowohl der gesamten und als auch der progressionsfreien Überlebenszeit und darüber hinaus eine Verbesserung der Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL). Die Ergebnisse wurden in mehreren Publikationen 2015 und Ende 2014 unter anderem in den renommierten Fachzeitschriften New Eng. J. Med., Lancet und Lancet Oncology veröffentlicht.

Neben der Forschung zur Therapie des Melanoms mit niedermolekularen Kinaseinhibitoren hat die Gruppe von Prof. Schadendorf seit einigen Jahre in der klinischen Forschung erfolgreich zur Entwicklung von neuen immuntherapeutischen Ansätzen beigetragen. Zunächst gelang der Wirknachweis für Ipilimumab, das einen immunmodulatorischen Antikörper gegen CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4) enthält. CTLA fungiert gewissermaßen als Aktivierungsbremse („Immunological checkpoint“) von zytotoxischen T-Zellen, die der Antikörper löst. Dies bewirkt die erhöhte Aktivierung zytotoxischer T-Lymphozyten zu einer gesteigerten Immunantwort, die sich gegen Tumorzellen, aber auch gegen körpereigene Zellen richtet. Die Essener Hautklinik war im Berichtszeitraum an der klinischen Untersuchung neuer immunmodulatorischen Antikörpers beteiligt, Nivolumab und Pembrolizumab, die an anderer Stelle in das Immunsystem eingreifen. Sie richten sich gegen den PD-1-Rezeptor (programmed cell death 1) auf aktivierten T-Zellen. Die Blockade führt zu einer gesteigerten T-Zell-Aktivität gegen die Tumorzellen. Nivolumab, das seit Mitte 2015 in Deutschland zugelassen ist, erwies sich in Phase III-Studien sowohl in unbehandelten als auch vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom als überlegen gegenüber Chemotherapie. Auch im Vergleich zu Ipilimumab wurde inzwischen die Überlegenheit für das neue Medikament nachgewiesen. Eine weitere Steigerung der Wirkung konnte jetzt für die Kombination der beiden „Checkpoint-Inhibitoren“, Ipilimumab und Nivolumab, nachgewiesen werden. Der enorme Fortschritt im Bereich der Therapie des Melanoms, zu dem die Gruppe von Prof. Schadendorf entscheidend beigetragen hat, wird durch zahlreiche Publikationen unter anderem im New Eng. J. Med. in den letzten zwei Jahren dokumentiert.

Zu den Forschungshighlights der Hautklinik (PD Dr. J. Klode, Dr. I. Stoffels u. a.) und des Imaging Centers Essen (Prof. M. Gunzer u. a.) gehört auch das Studienergebnis für ein neues bildgebendes Verfahren, das die Wissenschaftler*innen gemeinsam erarbeitet hatten. Sie konnten zeigen, dass Metastasen bei schwarzem Hautkrebs in Wächter-Lymphknoten sicher und ganz ohne Operation durch die neue Methode nachgewiesen werden können. Die Ergebnisse der entsprechenden Studie wurden Ende 2015 in der Fachzeitschrift Science Translational Medicine veröffentlicht.

An genetischen Untersuchungen zu möglichen Mechanismen der Tumorentwicklung beim Neuroblastom war unter anderem die Gruppe von Prof. A. Schramm beteiligt (Klinik für Kinderheilkunde III am UKE), der im Dezember 2015 in Würdigung seiner Leistungen im Fachgebiet „Experimentelle Onkologie“ zum außerplanmäßigen Professor ernannt wurde. Das Neuroblastom ist mit sieben bis acht Prozent aller Krebserkrankungen im Kindesalter die dritthäufigste Krebserkrankung bei Kindern. Die genetischen Untersuchungen haben einen bisher unbekannten Mechanismus nachgewiesen, wie sich diese Tumorzellen entwickeln können. In Kooperation mit Kolleg*innen der Universitätskliniken Köln, Heidelberg und Berlin fanden die UDE-Forscher*innen, dass durch Veränderungen im Tumor-Genom von Patient*innen mit Hochrisiko-Neuroblastomen das Protein Telomerase aktiviert wird. Durch Umlagerungen im Tumor-Genom wird die Genexpression dieses in normalen Zellen nicht vorkommenden Proteins dauerhaft angeschaltet. Der Selbstzerstörungsmechanismus der betroffenen Zellen wird dadurch ausgeschaltet, so dass die ungehinderte Zellteilung und Krebsentstehung verursacht werden. Das Ergebnis der Untersuchung wurde im Oktober 2015 in Nature publiziert.

Mit dem Ziel einer Verbesserung der Behandlungsaussichten für Neuroblastompatient*inn bei Wiederauftreten der Tumorerkrankung führte ein multizentrisches Forscher*innenteam um die ZMB-Mitglieder Prof. A. Schramm und Prof. J. H. Schulte vom UKE eine integrierte Analyse von „whole-exome sequencing“-, mRNA Expressions-, Array-CGH- und DNA Methylierungsdaten durch, wobei der Focus auf Differenzen zwischen Primärtumor (bei Diagnose) und Rezidiv gelegt wurde. Die Analyse legte Charakteristika der evolutionären Dynamik beim Neuroblastom offen und führte zur Entdeckung neuer Mutationsereignisse bei Rezidiven. Die Methode bietet einen neuen Ansatz zur Auffindung von genetischen und epigenetischen Veränderungen bei der Krebsentwicklung und zeigt neue Behandlungsoptionen für Rezidiv-Patient*innen auf. Die Untersuchung wurde 2015 in Nature Genetics veröffentlicht. 

Das Ergebnis der Gesamtgenomsequenzierung und der epigenetischen Analyse von über 200 Lymphomen stellten ein Highlight der Arbeit der Gruppe von Prof. Ralf Küppers am Institut für Zellbiologie (Tumorforschung) dar. Im Rahmen des Internationalen Krebsgenomkonsortiums  (ICGC) zu B-Zell-Lymphomen gelang der Nachweis, dass Burkitt-Lymphome distinkte epigenetische Veränderungen haben, die bereits bekannte genetische Läsionen komplementieren und somit auch zur Pathogenese beitragen. Das Ergebnis wurde in Nature Genetics publiziert. 

Für die Klinik für Hämatologie (Leitung Prof. Ulrich Dührsen) waren die Endergebnisse dreier von der Klinik geleiteten multizentrischen Therapiestudien die Forschungshöhepunkte der Jahre 2014 und 2015. Wegen ihrer klinischen und wissenschaftlichen Relevanz wurden die Ergebnisse der drei Studien(PETAL-Studie; EIS-Studie; DECADE-Studie) für Vorträge auf dem Jahreskongress der American Society of Hematology ausgewählt.

Immunologie, Infektionskrankheiten und Transplantation

Das Immunsystem hat unterschiedliche Mechanismen entwickelt, um auf eine Vielzahl von Pathogenen wie Viren und Bakterien reagieren zu können, Krankheiten zu verhindern und das Fortbestehen des Erregers im infizierten Organismus zu verhindern. Viele Pathogene haben ihrerseits Strategien entwickelt, um der Immunabwehr zu entgehen. ZMB-Arbeitsgruppen analysieren im Rahmen dieses Forschungsprogramms molekulare und zelluläre Wechselwirkungen zwischen Pathogenen und dem Immunsystem mit dem Ziel, grundlegende Mechanismen dieser Wechselwirkungen zu verstehen und daraus neue Strategien für die Immuntherapie oder die Vakzinierung abzuleiten. Im Bereich der Transplantation ist die Forschung darauf ausgerichtet, die Auslösung der Immunantwort zu verstehen, um Abstoßungsreaktionen zu vermeiden.

Forschungsschwerpunkte in diesem Bereich werden durch die Zielstellungen der oben vorgestellten Verbundprojekte abgebildet, dem SFB/TRR60, dem Graduiertenkolleg GRK 1949, sowie dem EU geförderten internationalen Wissenschaftsnetzwerks Mye-EUNITER. Darüber hinaus untersucht die Gruppe von Prof. Gulbins (Institut für Molekularbiologie am UKE) im Rahmen von FOR 2123 gemeinsam mit Wissenschaftler*innen der Universität Würzburg die Rolle der Sphingolipide bei der Infektion von Wirtszellen durch Pathogene, insbesondere Bakterien. 

Untersuchungen zu den molekularen und zellulären Mechanismen der Immunantwort und der Abwehr von Virusinfektionen stehen im Fokus der Gruppe von Prof. K. S. Lang, Leiter des Instituts für Immunologie. Die Gruppe von Prof. Lang hat jetzt in Kooperation mit PD Dr. Bernhard B. Singer (Institut für Anatomie der UDE) neue Erkenntnisse zur Bedeutung des Transmembran-Glykoproteins CEACAM1 für anti-virale Abwehrreaktionen des Körpers gewonnen. CEACAM1 (carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1) ist ein Zell-Adhäsionsmolekül, das Zelladhäsion über homophile oder heterophile Bindung an verwandte Proteine der gleichen Subgruppe vermittelt. Neben zahlreichen anderen Funktionen nimmt CEACAM1 eine entscheidende Aufgabe für das Überleben von B-Lymphozyten, den weißen Blutkörperchen, wahr. Es beeinflusst also deren Homöostase und ist essentiell für ihre antivirale Immunantwort. Fehlt das Protein, erhalten die B-Lymphozyten kein Signal und die Bildung von Antikörpern wird nicht ausgelöst. Dieser wichtige Befund wurde 2015 in den renommierten Nature Communications veröffentlicht. 

Neue Erkenntnisse zur Bildung und Funktion von Subpopulationen von B-Lymphozyten als Bestandteil des adaptiven Immunsystems hat ein Forscherteam des UKE um Prof. Ralf Küppers im Berichtszeitraum erzielt und in zwei Artikeln in den Proceedings of the American National Academy of Sciences USA, PNAS) publiziert. Als Träger der humoralen Immunantwort (Bildung von Antikörpern) können sie nach Aktivierung zu Antikörper-produzierenden Plasmazellen oder zu Gedächtniszellen differenzieren. Bisher waren die Existenz und die gemeinsame oder separate Generierung von Subpopulationen humaner Gedächtnis-B-Zellen umstritten. Die neuen Untersuchungsergebnisse führen zu der Schlussfolgerung, dass im Rahmen von Immunantworten sehr große Gedächtnis-B-Zell-Klone gebildet werden, und dass IgM+ und IgG+ Gedächtnis-B-Zellen oft aus gemeinsamen Vorläuferzellen gebildet werden, was auch bestätigt, dass IgM+ B-Zellen mit mutierten Immunglobulin-Genen tatsächlich Gedächtnis-B-Zellen sind.

Einen wichtigen methodischen Fortschritt im Hinblick auf die Untersuchung von neutrophilen Granulozyten, zentralen Zellen der angeborenen Immunabwehr gegen vielfältige in der Natur vorkommende Keime, haben Wissenschaftler*innen der UDE am UKE um Prof. M. Gunzer, Direktor des Instituts für Experimentelle Immunologie und Bildgebung, gemeinsam mit Forscher*innen mehrerer Forschungseinrichtungen aus Magdeburg, Mainz, Erlangen und Bonn erzielt. Ihnen gelang es, eine Mäuserasse zu züchten, bei der Dank der Bildung eines Fluoreszenzproteins und eines Enzyms Neutrophile markiert und verändert werden können. Dadurch sind diese leicht identifizier- und damit untersuchbar. Erstmals kann so die Funktion von Neutrophilen innerhalb eines lebenden Organismus mittels molekularem Imaging analysiert werden. Die Forschungsergebnisse wurden 2015 in der renommierten Zeitschrift „Nature Methods“ veröffentlicht. 

Ein neuartiger Ansatz zur Bekämpfung bakterieller Infektionen wird durch ein Forscher*innenteam um Prof. E. Gulbins und Dr. K. Becker-Flegler vom Institut für Molekularbiologie gemeinsam mit einem internationalen Forscher*innenteam verfolgt. Das Besondere: Die Forscher*innen machen sich einen Teil des üblichen Infektionsmechanismus der Bakterien zunutze. Einige Bakterien sondern Substanzen ab, Toxine, die in die Wirts-Zellmembran integrieren. Damit zerstören sie diese, was zum Absterben der Zelle führen kann. 

Inspiriert durch dieses Prinzip hat die UDE-Arbeitsgruppe in Zusammenarbeit mit Wissenschaftler*innen aus Bern, Liverpool und Cincinnati (USA) künstliche Membranvesikel (Liposomen) erzeugt, die die Toxine abfangen. Die Wissenschaftler*innen haben herausgefunden, dass die Liposomen sehr wirksam sind und bakterielle Toxine effizient neutralisieren. Die Ergebnisse lassen hoffen, dass Liposomen künftig allein oder kombiniert mit gängigen Antibiotika wirkungsvoll und nebenwirkungsarm bei schweren Infektionen eingesetzt werden können. Die Ergebnisse wurden 2014 in Nature Biotechnologie publiziert.

Wichtige neue Erkenntnisse zur Evolution der beiden prokaryontischen Lebenslinien, der Bakterien und Archaeen, hat eine internationale Studie hervorgebracht, an der Prof. Bettina Siebers UDE vs hat (Fakultät Biologie, Abteilung Molekulare Enzymtechnologie). Die Ergebnisse, die Anfang 2015 in Nature veröffentlicht wurden, besitzen möglicherweise hohe Relevanz für das Verständnis der vermehrten Bildung von Antibiotikaresistenzen in Krankenhäusern. Die Zellen ohne Zellkern („Prokaryonten“) können bei der Fortpflanzung mittels horizontalem Gentransfer (Übertragung von Erbmaterial jenseits der Abstammungslinie) Gene über Artgrenzen hinweg weitergeben. 

Das internationale Forschungskonsortium untersuchte die Evolutionsgeschichte der Archaeen, die als alte Organismengruppe gelten, durch Sequenzvergleich einer großen Zahl ihrer Gene mit bakteriellen Sequenzen. Dabei zeigte sich, dass 39 Prozent der untersuchten Gene aus Bakterien stammen, die im Laufe der Evolution aufgenommen worden sind. Die aufgenommene Erbinformation hat den Archaeae vor allem neue Stoffwechselfähigkeiten vermittelt und erlaubte vermutlich das Erobern neuer Umweltnischen. 

Im Mittelpunkt der Forschung am Institut für Transfusionsmedizin des UKE unter der Leitung von Prof. Peter Horn, stehen die Biologie hämatopoetischer Stammzellen, Transplantations- und Tumor-immunologische Fragestellungen sowie die translationale Entwicklung neuartiger hämatologischer Zelltherapien. Einen außerordentlichen Erfolg stellt für das Institut die erfolgreiche Teilnahme am mit insgesamt 4 Millionen Euro geförderten Wettbewerb „Translationale Stammzellforschung“ des Landes NRW im Jahr 2014 dar. An zwei der sieben Gewinnerprojekte ist die Transfusionsmedizin Essen beteiligt.

Molekulare und chemische Zellbiologie

Das Forschungsprogramm ‚Molekulare und chemische Zellbiologie‘ ist 2014 mit dem Ziel der Bündelung von interdisziplinärer Forschungsexpertise und der Schärfung des Programmprofils gebildet worden. Im Zentrum stehen die Aufklärung molekularer Mechanismen wichtiger biologischer Prozesse und die Entwicklung eines tiefen und hochaufgelösten Verständnisses pathologischer Prozesse.

Thematische Schwerpunkte spiegeln sich in den Zielstellungen der bereits vorgestellten DFG-geförderten Verbundprojekte wieder, den SFBs 1093 und TRR 60, den Graduiertenkollegs GRK 1431, GRK 1739, GRK 2098 und GRK 1949, sowie DFG-Schwerpunktprogrammen (SPP) (s.o.).

Die Forschungsfragestellungen dieses interdisziplinären Forschungsprogramms erfordern ein hohes Maß an Interdisziplinarität, für die das ZMB durch die Verbindung von Biologie, Chemie und Medizin ‚unter einem Dach‘ hervorragende Voraussetzungen bietet. So konzipiert die Chemie neue Ansatzpunkte für die detaillierte Analyse molekularer Mechanismen, Signalwegen und die Funktionsweise von molekularen Schaltern durch die Bereitstellung spezifischer Moleküle, die akut und selektiv in molekulare Prozesse und Strukturen eingreifen.

Im Berichtszeitraum gelang der Nachweis, dass ein spezielles supramolekulares Molekül möglicherweise einen neuen Ansatz zur Behandlung von HIV bieten könnte. Wissenschaftler*innen um Prof. Thomas Schrader, Institut für Organische Chemie, haben in den vergangenen Jahren sogenannte supramolekulare Pinzetten entwickelt, die an Proteinoberflächen spezifisch an Lysinreste koppeln. In einer aktuellen Untersuchung wurde jetzt gezeigt, dass eine der molekularen Pinzetten an das Protein SEVI (Semen-derived Enhancer of Virus Infection) in Samenflüssigkeit bindet. Dieses Protein bildet Amyloid-Strukturen, an die das HI Virus andockt. Diese Kopplung ist für den Infektionsprozess des Virus essentiell. Durch Bindung der Pinzette an SEVI wird die Virus-Amyloid-Bindung blockiert. Zusätzlich zerstört die Pinzette die Membranhülle des Virus, so dass der Hüllinhalt ausläuft. Die auf der Doppelfunktion beruhende Antiviruswirkung der Pinzette wurde in enger Kooperation mit Forscher*innen aus den USA und dem Uniklinikum Ulm nachgewiesen und 2015 in eLife publiziert.

Das Potential von kleinen bioaktiven Molekülen für die Analyse von Signalwegen wird an einem Kooperationsprojekt von Prof. Markus Kaiser, Chemische Biologie der UDE, mit Dr. Erich Kombrink vom Max Planck Institut für Pflanzenzüchtungsforschung in Köln deutlich. Im Rahmen des Projekts wurde ein kleines Molekül als Werkzeug entwickelt, um Signalwege des Pflanzenhormons Jasmonsäure aufzuklären, das vielfältige Prozesse in der Pflanze steuert. Es gelang, einen spezifischen Inhibitor von Jasmonsäure zu finden. Durch Studien an intakten Pflanzen konnten mit seiner Hilfe nicht nur die diversen Funktionen von Jasmonsäure „entwirrt“, sondern auch der Angriffspunkt seiner Wirkung, das Target, gefunden werden. Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Nature Chemical Biology im Jahr 2014 veröffentlicht. 

Als Ergebnis einer Kooperation von Prof. Carsten Schmuck, Abteilung Supramolekulare Chemie, und Prof. Shirley Knauer, Molekularbiologie II, wurde ein neues Vektorsystem für künstlichen Gentransfer entwickelt. Es handelt sich um den kleinsten bisher bekannten peptidischen Vektor, ein Tetrapeptid, mit einem speziell entwickelten Analogon der Aminosäure Arginin in der Seitenkette. Die chemische Struktur und die Eigenschaften dieses Arginin-Analogons verleihen der Verbindung besondere Transfektionseigenschaften. Die Entwicklungsarbeit wurde in mehreren Publikationen in der hochrangigen Zeitschrift Angewandte Chemie im Berichtszeitraum veröffentlicht.

Eine sehr aktuelle und zukunftsweisende Disziplin ist die DNA-Nanotechnologie, die im Fokus der von Dr. Barbara Sacca geleiteten Gruppe Bionanotechnology innerhalb der Chemischen Biologie am ZMB steht. Unterschiedliche Ansätze werden dabei verfolgt, um zwei- oder dreidimensionale DNA-Objekte mit genau definierten Eigenschaften im Nanometermaßstab zu erzeugen. Da die räumlichen Koordinaten jedes Atoms innerhalb der DNA-Nanoobjekte auf Basis der Doppelhelixstruktur vorbestimmt werden können, bietet die Methode außerordentliche Möglichkeiten, Stoffe oder funktionelle Gruppen mit hoher Präzision in eine gewünschte räumliche Anordnung zu bringen. So kann jede Funktionalität, die an DNA bindet, an eine vorbestimmte Position der DNA-Nanostruktur gebracht und zum Beispiel als Probe für die molekulare Erkennung verwendet werden. Zwei der neuesten Forschungsresultate wurden im Berichtszeitraum in der hochangesehenen Zeitschrift Angewandte Chemie publiziert. 

Ein aktueller Forschungsschwerpunkt der Gruppe Sacca betrifft die Entwicklung von DNA basierten Nanocontainern für die gezielte Beladung mit Proteinen. Die chemische Modifikation der inneren Kavität solcher DNA-Nanocontainer mit regio-selektiven Liganden erlaubt es, ausgewählte Bereiche oberhalb der Proteinoberfläche gezielt zu verändern. Dies kann genutzt werden, um biochemische Ereignisse besser zu verstehen und um die Eigenschaften des Proteins durch die räumliche Einpassung in die erzeugte Mikrostruktur zu verändern. 

Eine zentrale Aufgabe des Programms „Molekulare und chemische Zellbiologie“ besteht in der Analyse von zellulären Signalwegen und von molekularen Schaltern (Proteinkomplexe), die an Entscheidungspunkten der Signalvermittlung die Ausrichtung nachgeschalteter Prozesse steuern. Im besonderen Fokus stehen dabei Signalwege, die die Zellproliferation kontrollieren, sowie molekulare Regulationsmechanismen des Zellzyklus.

Die Gruppe um ZMB-Mitglied und UDE-Honorarprofessor Andrea Musacchio am MPI für Molekulare Physiologie in Dortmund untersucht die molekularen Mechanismen der Chromosomensegregation. Der Fokus liegt auf großen makromolekularen Komplexen, die als Kinetochore bezeichnet werden und aus mehr als 30 Untereinheiten bestehen. Ihre primäre Aufgabe ist es, physikalische Bindungen zwischen Chromosomen und der mitotischen Spindel herzustellen, um die korrekte Verteilung der Chromosomen von der Mutterzelle auf die beiden Tochterzellen bei der Zellteilung zu gewährleisten. Kinetochore kontrollieren auch den Zellzyklus-Kontrollpunkt (Checkpoint), der als Spindel-Kontrollpunkt (Spindel Assembly Checkpoint, SAC) bezeichnet wird und dessen primäre Aufgabe darin besteht, den Ablauf des Zellzyklus aufzuhalten, wenn die Bindung der Chromosomen an die Spindel verzögert oder, hervorgerufen durch Wirkstoffe von außen, entgleist ist (zum Beispiel kleine Moleküle, die die mitotische Spindel zerstören). Das primäre Ziel des Musacchio-Labors besteht darin, das Kinetochor und die SAC Funktion in vitro aus den gereinigten Komponenten zu rekonstituieren. In den vergangenen zwei Jahren hat die Gruppe große Fortschritte auf dem Weg zur Erreichung dieses Ziels gemacht. Die Forschungsergebnisse wurden in mehreren Publikationen in sehr hochrangigen Zeitschriften, unter anderem Molecular Cell, eLife, Current Biology, und Journal of Cell Biology, veröffentlicht. 

Dr. Veronica Krenn, zuvor Doktorandin im Musacchio Labor, erhielt die prestigereiche Otto-Hahn-Medaille der Max Planck Gesellschaft im Jahr 2015. Darüber hinaus erhielt Prof. Musacchio ein „Advanced Investigator grant of the European Research Council (ERC)“.

Die molekularen Mechanismen, die einer präzisen Chromosomensegregation zu Grunde liegen, und die Analyse von Struktur, Funktion und Regulation des Kinetochors stehen auch im Mittelpunkt der Forschung von Prof. Stefan Westermann, der im Frühjahr 2015 auf eine W3 Professur für Molekulare Genetik an der UDE berufen wurde. Er wechselte vom Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) Wien nach Essen. Sein Forschungsinteresse gilt der Frage, wie dynamische Elemente des Zytoskeletts einer Zelle, die Mikrotubuli, kontrollierte Bewegungen von Chromosomen erzeugen können. Hierzu studiert das Westermann Labor den molekularen Aufbau des Kinetochors und analysiert die Bindungsmechanismen zum mitotischen Spindelapparat, zum Beispiel über sogenannte Motor-Proteine. Der Gruppe ist es unter anderem gelungen, dynamische Mikrotubuli in vitro zu rekonstituieren und dabei die Interaktion von individuellen Kinetochor-Komponenten mit Hilfe der sogenannten TIRF Mikroskopie sichtbar zu machen (TIRF: Interne Totalreflexionsfluoreszenzmikroskopie). Es gelang individuelle Kinetochorkomplexe und Mikrotubuli-bindende Proteine mit Einzelmolekülauflösung darzustellen und den Interaktionsmodus offenzulegen. 

Mit der zentralen Rolle des Ubiquitinsystems bei der Zellzykluskontrolle und anderen zellulären Prozessen befasst sich die Gruppe um Prof. H. Meyer (Fakultät Biologie, Molekularbiologie I). Innerhalb dieses Systems ist das Protein VCP/p97, eine sogenannte AAA+ ATPase, als zentrales Element in den Vordergrund getreten. Dysfunktionen des Systems haben Relevanz für unterschiedliche Erkrankungen, wie Krebs, neurogenerative und Muskelerkrankungen und anderen. 

Im Berichtszeitraum bestand ein Forschungsschwerpunkt der Gruppe darin, molekulare Mechanismen aufzuklären, wie Zellen während der Zellteilung ihr Genom exakt an die Tochterzellen weitergeben. Fehler innerhalb dieses Prozesses führen zur genomischen Instabilität, einem Merkmal unter anderem von Krebszellen. Die Gruppe konnte nun zeigen, dass bei Erbgutschäden die molekulare Maschine p97 hilft, den Teilungsfaktor CDC25A abzubauen, um Zellen an der Zellteilung und damit der Weitergabe von Chromosomenschäden zu hindern. Weiterhin hat die Gruppe die Funktion des Spindelapparates untersucht, der die Chromosomen auf die Tochterzellen aufteilt. Die Gruppe konnte zeigen, wie ein wichtiger Faktor, SDS22, durch Regulation von Proteinmodifikation hilft, Fehler in der Anheftung von Chromosomen an die Spindel zu korrigieren um damit die gleichmäßige Aufteilung des Genoms während der Zellteilung sicher zu stellen. Die Forschungsergebnisse wurden in den hochrangigen Wissenschaftsjournalen EMBO Journal und Cell Cycle im Jahr 2014 veröffentlicht.

Die Ursache vieler Krankheiten kann auf spezifische biochemische Prozesse zurückgeführt werden, wie etwa die sogenannte Protein Homöostase. Dahinter verbergen sich Kontroll- und Reparaturmechanismen, die von der Natur entwickelt wurden, um sicherzustellen, dass neu synthetisierte Proteine biologisch funktionsfähig sind und im richtigen Kompartiment innerhalb einer Zelle in adäquater Menge vorhanden sind. Störungen in der Protein Homöostase haben Einfluss auf Zellfunktionen und können Ursache für Dysfunktionen und Krankheiten sein, die von neurodegenerativen Erkrankungen und Arthritis bis zum Krebs reichen. Genetische, molekularbiologische und biochemische sowie Methoden der Chemischen Biologie werden in mehreren ZMB-Arbeitsgruppen eingesetzt, um Schlüsselmechanismen der Proteinqualitätskontrolle aufzuklären. Neben dem Ubiquitinsystem, das im Zentrum der Forschung von Prof. Meyer steht, betrifft dies insbesondere Proteine mit einer sogenannten PDZ Domäne wie der HTRA1 Protease. Neue Untersuchungen eines Forscherteams um Prof. Michael Ehrmann (Fakultät Biologie/ZMB) konnten jetzt nachweisen, dass diese Protease in der Lage ist, hartnäckige Ablagerungen von falsch gefalteten Proteinen, wie sie bei Alzheimer oder Parkinson auftreten, abzubauen. Ihre Erkenntnisse haben die Forscher im Herbst 2015 in Nature Chemical Biology veröffentlicht. Die HTRA1 Protease erkennt, ob Proteine normale Strukturen ausgebildet haben oder unnatürliche, die verklumpen können. Ganz gezielt löst sie die schädlichen Strukturen auf und baut sie ab, während die gesunden unangetastet bleiben. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um zu klären, inwieweit die neuen Befunde die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien der entsprechenden Krankheiten erlauben.

Prof. Joachim Fandrey ist Leiter des Instituts für Physiologie am UKE, dessen Forschungsschwerpunkt Untersuchungen zur sauerstoffabhängigen Genexpression und zum zellulären Sauerstoffsensor darstellen. Im Zentrum steht der Transkriptionsfaktor Hypoxia-Inducible Factor-1 (HIF-1) und seine Funktion und Regulation unter unterschiedlichen physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen. Ein weiterer Aspekt betrifft neue Sauerstoff bindende Globin-Proteine, die im Fokus des Forschungsinteresses von Juniorprofessor Dr. David Hoogewij stehen, der seit Anfang 2015 ZMB Mitglied ist.

In einer aktuellen Studie erarbeitete die Gruppe von Prof. Fandrey jetzt neue Erkenntnisse zur protektiven Funktion von HIF-1α in dentritischen Zellen bei der Pathogenese von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. 

Die Forschung des von Prof. B. Horsthemke geleiteten Instituts für Humangenetik der UDE bearbeitet Fragestellungen im Bereich der Klinischen und Molekularen Genetik. Forschungs-schwerpunkte betreffen Fragen zur Bedeutung genetischer und epigenetischer Variationen für die Entstehung von Krankheiten. Im Fokus der Untersuchungen stehen Genexpressionsunterschiede, die durch DNA-Sequenzvarianten oder DNA-Methylierungsunterschiede hervorgerufen werden. Ein besonderes Interesse gilt dem Genomischen Imprinting. Für zwei sehr aktuelle Themen engagiert sich das Institut in bundesweiten Netzwerken. So leitet Prof. Horsthemke das BMBF-Projekt „Network Imprinting Diseases“, das 2015 in die 2. Förderphase startete. Seit 2012 ist die Gruppe im Deutschen Epigenom-Programm (DEEP) des BMBF vertreten.

Die interdisziplinäre Verknüpfung des ZMB als Verkörperung des Profilschwerpunkts Biomedizinische Wissenschaften wird des Weiteren auch durch ZMB Mitglieder dokumentiert, die dem ,centre for Nanointegration‘ (CENIDE) angehören. Die Professoren Stephan Barcikowski (Sprecher von CENIDE), Matthias Epple sowie Nils Hartmann befassen sich mit der Herstellung neuer Materialien für die Medizin und Technik auf Basis der Nanotechnologie. 

Im Hinblick auf die Vernetzung der beiden Forschungsschwerpunkte organisierten Wissenschaftler*innen von CENIDE und ZMB im März 2015 einen „Nanobio Workshop“ als Follow-up zum CENIDE Nanobiophotonics Symposium 2015. Eine gemeinsam zu lösende Herausforderung ergibt sich unter anderem bei der Anwendung von Nanomaterialien in der Biomedizin. In biologischen Medien binden Proteine an Nanopartikel, bilden eine „Proteincorona“ und beeinflussen die biologische Identität und Wirkung der unter idealisierten Bedingungen optimierten Nanomaterialien. Die Analyse der Proteincorona und die Nutzung der Information für die Optimierung im Hinblick auf die biomedizinische Anwendung der Nanopartikel stellt eine gemeinsame Aufgabe von medizinischer Biologie und Nanotechnologie dar. Methoden und Ergebnisse von Untersuchungen zu der Thematik wurden in einer Publikation in Nature Protocols 2014 unter Mitwirkung von Prof. Shirley Knauer, ZMB, zusammengefasst.